中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员裴端卿领衔的研究团队经过５年攻关，揭示了化学方法制备干细胞的科学原理，为诱导多能干细胞的研究和优化制备途径提供了全新的科学视角和解决方案。相关成果于北京时间４月６日在线发表于国际干细胞权威杂志《细胞·干细胞》。

“解锁”细胞命运的“密码串”

裴端卿团队开发出的这套化学小分子诱导多能干细胞的方法，只需给细胞用两种不同的“药水”依次“洗澡”，便可以将体细胞“返老还童”到多能干细胞的状态。

多能干细胞是一类具有自我更新、自我复制能力的细胞，具有再生各种组织器官的潜在功能。

这些神奇的“魔法药水”如何将成体细胞诱导到胚胎发育早期的多能干细胞状态？研究发现，细胞的命运受细胞核内部的“信息中枢”染色质的状态控制，细胞染色质的开放（１）与关闭（０）状态总和，构成了决定细胞命运状态。这种情况犹如计算机二进制的“密码串”，可以将细胞“锁”在特定状态。

科研团队进一步研究发现，在成体细胞的开放染色质位点周围，由ＡＰ－１及ＥＴＳ等转录因子家族成员看守着，而在干细胞中，则由ＯＣＴ、ＳＯＸ　和ＫＬＦ　等转录因子家族成员看守。细胞的“返老还童”，也就是由成体细胞看守的染色质由开放到关闭，而干细胞看守的染色质则由关闭到开放的更替过程。

裴端卿说，这项研究正是采用药物来精细调节细胞染色质的“密码串”，先采用一组药物将体细胞命运状态“解锁”，再采用另一组药物将细胞命运驱动到多能干细胞状态，进而实现了细胞命运的“返老还童”。

突破诺奖得主的原有方法

让细胞“返老还童”的方法不止一个，裴端卿团队的新方法更为简单、高效。

２０１２年诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥是诱导多功能干细胞的创始人之一。２００７年，他所在的研究团队通过对小鼠的实验，发现诱导人体表皮细胞使其具有胚胎干细胞活动特征的方法。

这一方法诱导出的干细胞可转变为心脏和神经细胞，为研究治疗多种心血管绝症提供了巨大助力。该方法免除了使用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约，因此在全世界被广泛应用，业界称之为“山中伸弥方法”。

但在山中伸弥的研究方法中，利用病毒载体进行逆转录，容易致癌，对于以后的临床应用有较大风险。为了将体细胞诱导为多能干细胞，各国科学家不断地开辟新方法。后期，科学家们利用化学小分子替代山中伸弥因子诱导出了多能干细胞，但存在步骤多、时间长、效率低、机理不清楚等缺点。

论文通讯作者之一、中科院广州生物院研究员刘晶说，相比而言，中国科学家的新方法简单、高效、所需的初始细胞量少，而且容易标准化，被广泛应用。此外，该方案可以实现多种体细胞类型“返老还童”，包括在体外极难培养的肝细胞。

有望极大推动再生医学的发展

干细胞与再生医学近年来方兴未艾，旨在通过干细胞移植、分化与组织再生，促进机体创伤修复、治理疾病，具有重大的临床应用价值，也是衡量一个国家生命科学与医学发展水平的重要指标。

裴端卿介绍，这次发现的新方案，由于没有引入外源基因，操作简便，诱导过程条件均匀、标准化，将提供安全、高效的制备干细胞方法，具有广阔应用市场。

与此同时，这一方法为开辟药物诱导细胞命运转变提供了新方向，将极大推动干细胞及再生医学的发展，服务于我国医疗与卫生事业。

科学家还进一步对单个小分子药物“解锁”细胞染色质密码的机制进行了解密，发现关键小分子Ｂｒｄｕ可以直接作用ＤＮＡ结构本身来调节染色质密码状态，从而推动细胞的“返老还童”。该发现为开发更加高效、简单地用于细胞“返老还童”的小分子提供了突破口。

中科院上海药物研究所研究员、国家新药筛选中心副主任谢欣表示，我国科学家在化合物诱导多能干细胞的领域互为补位，中国在该领域处于世界领先地位。（记者　董瑞丰、刘宏宇）